Molécula recién descubierta podría tratar la insuficiencia cardíaca

En la insuficiencia cardíaca, el corazón no puede bombear sangre de manera efectiva en todo el cuerpo. Un factor clave en el desarrollo de esta condición es la desregulación del calcio. Una molécula recién descubierta que podría abordar este problema podría convertirse en el próximo objetivo terapéutico para esta afección cardíaca.

¿Una molécula recién descubierta se convertirá en el próximo objetivo terapéutico para la insuficiencia cardíaca?
¿Una molécula recién descubierta se convertirá en el próximo objetivo terapéutico para la insuficiencia cardíaca?

El corazón puede contraerse, relajarse y bombear sangre a través de las venas, en parte debido a un proceso llamado “ciclo del calcio” 1. Este proceso permite que el calcio circule dentro y fuera de las células.

Este ciclo a veces se ve afectado por la edad de una persona, lo que también puede afectar la velocidad o la potencia con la que el músculo cardíaco bombea sangre.

La desregulación del calcio puede llevar al desarrollo de insuficiencia cardíaca.

Hasta ahora, los investigadores se han centrado en desarrollar terapias dirigidas a una molécula conocida como SERCA 2, cuya función es transportar los iones de calcio, asegurando la relajación del músculo cardíaco.

En la insuficiencia cardíaca, SERCA no funciona correctamente, lo que ha llevado a algunos científicos a estudiar las posibilidades de desarrollar una terapia génica que aumente la expresión de SERCA 3.

Ahora, sin embargo, los especialistas de la University of Texas Southwestern en Dallas y de la Loyola University Chicago, IL, han descubierto un micropéptido, al que denominaron “marco de lectura abierto enano” (DWORF, por sus siglas en inglés). Los científicos creen que DWORF podría allanar el camino hacia mejores tratamientos para la insuficiencia cardíaca.

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“Nuestro laboratorio descubrió recientemente un micropéptido llamado [DWORF], que se une directamente a SERCA y aumenta su actividad”, explica la autora principal de este nuevo estudio, Catherine Makarewich.

” En este estudio, exploramos el potencial terapéutico de los altos niveles de DWORF, como una forma de aumentar la actividad de SERCA y mejorar la contractilidad del corazón en la insuficiencia cardíaca”.

Catherine Makarewich

Impacto de DWORF en la función del corazón

Makarewich y el equipo encontraron por primera vez que DWORF desplaza una molécula llamada fosfolamban (PLN), que inhibe la actividad de SERCA.

Esto sugirió que los científicos podrían usar DWORF para ayudar a impulsar la actividad de SERCA, permitiendo así que el corazón recupere su capacidad para contraerse y relajarse de manera efectiva.

En el estudio actual, cuyos hallazgos aparecen en la revista eLife 4, los investigadores trabajaron con ratones que diseñaron genéticamente para expresar niveles más altos de DWORF, niveles más altos de PLN o niveles más altos de DWORF y PLN en el corazón.

Al comparar roedores diseñados genéticamente con otros normales, los científicos notaron que los ratones con niveles más altos de DWORF tenían mejores ciclos de calcio que los ratones normales.

Al mismo tiempo, los ratones diseñados para expresar niveles más altos de PLN tenían un ciclo de calcio más pobre en comparación con los controles. Finalmente, en los ratones con niveles altos de ambas moléculas, DWORF evitó el impacto de PLN.

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‘Un candidato atractivo’ para nuevas terapias

Para consolidar estos hallazgos, los investigadores también evaluaron los efectos de DWORF en un modelo de ratón de cardiomiopatía dilatada, en el cual el corazón se agranda y no puede bombear sangre de manera eficiente.

Los ratones regulares con cardiomiopatía dilatada tenían una función deficiente del ventrículo cardíaco izquierdo, la parte del corazón que bombea sangre oxigenada hacia el cuerpo.

Sin embargo, los ratones con cardiomiopatía dilatada que también fueron diseñados para tener niveles más altos de DWORF mostraron una mejor función del ventrículo cardíaco izquierdo.

A la inversa, los roedores con el mismo problema cardíaco pero sin DWORF mostraron una función del ventrículo izquierdo aún peor que los controles.

Makarewich y el equipo también observaron que los ratones con niveles altos de DWORF no mostraron algunos de los signos fisiológicos habituales de la cardiomiopatía, como el agrandamiento de las cámaras del corazón, el adelgazamiento de las paredes de la cámara y un mayor volumen de células del músculo cardíaco.

Además, los ratones con niveles altos de DWORF no desarrollaron una acumulación de tejido cicatricial en el corazón, que es otra característica de la cardiomiopatía.

“Los intentos anteriores de restaurar el SERCA para proteger contra la insuficiencia cardíaca no han tenido éxito porque se han centrado en aumentar los niveles de SERCA”, señala el autor principal del estudio, Eric Olson.

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Sin embargo, según los hallazgos actuales, cree que el equipo puede haber identificado un objetivo terapéutico más viable en DWORF.

“Creemos que aumentar los niveles de DWORF puede ser más factible y que el pequeño tamaño de la molécula de DWORF podría convertirlo en un candidato atractivo para un medicamento de terapia génica para la insuficiencia cardíaca”, agrega Olson.


Referencias:

  1. PubMed Central® – Proteínas del ciclo del calcio e insuficiencia cardíaca: mecanismos y terapéuticos. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3533269/
  2. ScienceDirect – SERCA https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/serca
  3. PubMed Central® – Terapia génica SERCA2a para la insuficiencia cardíaca: ¿Listo para el horario estelar? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4854184/
  4. eLIFE – El micropéptido DWORF mejora la contractilidad y previene la insuficiencia cardíaca en un modelo de ratón de cardiomiopatía dilatada https://elifesciences.org/articles/38319